(vitro)シロスタゾールとの併用によるβ-アミロイドの蓄積と神経毒性の低下作用（2016. Dec）
sanoh【研究の背景】
タキシフォリンは、抗酸化作用を発揮する強力なフラボノイドであり、シロスタゾールは、抗炎症作用を示すホスホジエステラーゼ 3 を阻害することにより、細胞内 cAMP レベルを増加させます。BACE1 (β-サイト APP 切断酵素 1) は、アミロイド前駆体タンパク質の Aβ ペプチドへの β 切断に関与する律速酵素です。
【研究の目的】
タキシフォリンとシロスタゾールの併用の可能性
【結果】
タキシフォリン単独およびシロスタゾールとの併用によってAβ および C99 レベルの上昇が有意に抑制されました。Tyr1007/1008 でのリン酸化 JAK2 (P-JAK)、Tyr 705 でのリン酸化 STAT3 (P-STAT3) の発現の増加、および活性化された N2a Swe 細胞における BACE1 mRNA およびタンパク質の発現の増加は、タクシフォリン (10~50 μM) の最低濃度、シロスタゾール (10~50 μM) を単独でまたは組み合わせてによって有意に減弱されました。
これらの細胞では、サイトゾル IκBα 発現の減少が上昇し、核 NF-κB p65 レベルの増加と核 NF-κB p65 DNA 結合活性の増加が、タキシフォリンとシロスタゾールによって同様に有意に減少しました。N2a 細胞での STAT3 遺伝子のノックダウン (約 70% の減少) の後、Aβ によって誘導される核内 NF-κB および BACE1 の発現は観察されませんでした。
タキシフォリン、シロスタゾールは、SIRT1 タンパク質の発現を有意に刺激しました。SIRT1 遺伝子サイレンシング (~50%) N2a 細胞では、タキシフォリン、シロスタゾールはすべて、Aβ1-42 刺激による P-STAT3 および BACE1 発現を抑制することができませんでした。
その結果、タキシフォリンとシロスタゾールは、リポ多糖 (1 ～ 10 μg/ml) によって誘導される iNOS と COX-2 の発現を有意に減少させることがわかりました。
【結論および可能性】
これらのことから、タキシフォリンとシロスタゾールは、SIRT1のアップレギュレーションを介してP-JAK2 / P-STAT3共役NF-κB関連BACE1発現を抑制することにより、相乗的にアミロイド形成を強力に阻害します。
